PUM-2/22/PB Rola epigenetycznej regulacji genu FKBP5 w moderacji związku pomiędzy stresem psychospołecznym a doświadczeniami podobnymi do psychotycznych
Logo projektu:
Nr umowy:
UMO-2021/41/B/HS6/02323
Okres realizacji:
07.02.2022-06.02.2026
Wartość projektu:
3199457 w tym dla PUM: 360 600
Kierownik projektu:
Prof Błażej Misiaki - PUM prof. Jerzy Samochowiec
Koordynacja administracyjna:
Izabela Kuczyńska
Streszczenie projektu:
Doświadczenia podobne do psychotycznych (ang. psychotic-like experiences, PLEs) są wysoce
rozpowszechnione i występują u 5 – 8% populacji ogólnej. Obejmują doświadczenia podobne do halucynacji
i urojeń, które nie spełniają powszechnie przyjętych kryteriów rozpoznania zaburzeń psychicznych. Jednakże,
powszechnie przyjmuje się, że PLEs stanowią czynnik ryzyka wystąpienia pełnoobjawowych zaburzeń
psychotycznych. Dokładne mechanizmy przyczyniające się do rozwoju PLEs i zaburzeń psychotycznych nie
zostały dotychczas poznane. Mimo to, ostatnie badania wskazują, że bardziej złożone modele mogą
wytłumaczyć rozwój zaburzeń psychotycznych niż te poszukujące prostego związku z pojedynczymi
czynnikami ryzyka.
Wykazano, że różne kategorie stresu psychospołecznego zwiększają ryzyko rozwoju PLEs. Jednakże,
doświadczenie stresu psychospołecznego nie jest ani konieczne, ani wystarczające do zapoczątkowania
rozwoju psychozy. Istnieją dowody wskazujące, że stres podwyższa ryzyko rozwoju PLEs poprzez szereg
mechanizmów psychologicznych. Badania w tym obszarze wykazały rolę negatywnego afektu, skłonności do
nadmiernego nadawania znaczeń oraz uwagi na poszukiwanie zagrożenia. Negatywny afekt obejmuje
indywidualną tendencją do doświadczania negatywnych emocji. Z kolei, skłonność do nadmiernego
nadawania znaczeń jest definiowana jako tendencja do nadmiernego przypisywania znaczenia obojętnym
bodźcom środowiskowym. Wreszcie, uwaga na poszukiwanie zagrożenia jest stanem nadmiernego
wzbudzenia, w którym jednostka antycypuje przeżycie nieprzyjemnych doświadczeń. Badania nad związkami
pomiędzy stresem a psychozą często zaniedbują jedną istotną obserwację, tzn. fakt, że PLEs często
pojawiają się w kontekście rutynowych, dziennych aktywności i stresorów. W związku z tym, zaproponowano
ocenę codziennego funkcjonowania w czasie rzeczywistym poprzez zastosowanie tzw. metodologii
próbkowania doświadczeń (ang. experience sampling methodology, ESM), która może pozwolić na lepsze
zrozumienie związku pomiędzy stresem a psychozą. Badania ESM oparte są o wielokrotną ocenę codziennych
doświadczeń poprzez zastosowanie nowoczesnych technologii, takich jak osobiste smartfony.
Według biopsychospołecnzych modeli psychozy, procesy psychologiczne mediujące związek
pomiędzy stresem a psychozą powinny być badane razem z mechanizmami biologicznymi. Istotnie, stres
psychospołeczny aktywuje szereg procesów biologicznych, które mogą mieć znaczenie dla rozwoju PLEs i
zaburzeń psychotycznych. Jednym z nich jest aktywacja osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (ang.
hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA). Krótkotrwała aktywacja osi HPA umożliwia utrzymanie równowagi i
poradzenie sobie ze stresem. Jednakże, przetrwała aktywacja lub nadmierna aktywacja osi HPA może
być szkodliwa. Ponadto, wykazano, że aktywacja osi HPA zwiększa uwalnianie dopaminy w układzie
mezolimbicznym. Z kolei nadmierne uwalnianie dopaminy zostało powiązane z rozwojem PLEs. Dotychczas,
stwierdzono, że dysregulacja osi HPA, w różnych aspektach, pojawia się u osób z PLEs, czy psychozą. Warto
jednak zauważyć, że istnieje wysokie osobnicze zróżnicowanie w funkcjonowaniu osi HPA, przypisywane
czynnikom genetycznym. Wykazano, że jednym z głównych regulatorów komórkowej aktywności kortyzolu
jest białko wiążące FK506 (FKBP5). Białko to chroni komórki przed nadmierną aktywnością kortyzolu.
Istnieją dowody, że niektóre warianty genu FKBP5 mogą sprzyjać rozwojowi PLEs pod wpływem różnych
kategorii stresu psychospołecznego. Jednakże, niewiele wiadomo na temat znaczenia procesów
epigenetycznych, takich jak metylacja DNA, czy działanie cząsteczek mikroRNA (miRNAs) dla regulacji
ekspresji genu FKBP5. Nasz zespół był pierwszym, który wykazał, obniżenie poziomu metylacji genu FKBP5
u osób z pierwszym epizodem psychozy, powiązane z doświadczeniem traumy wczesnodziecięcej.
Projekt zakłada następujące cele: 1) zbadanie znaczenia epigenetycznej regulacji ekspresji genu
FKBP5 w moderacji związku pomiędzy chwilowym stresem a PLEs poprzez zastosowanie ESM; 2) zbadanie
znaczenia epigenetycznej regulacji ekspresji genu FKBP5 w moderacji związku pomiędzy chwilowym stresem
a procesami poprzedzającymi wystąpienie PLEs (negatywny afekt, skłonność do nadmiernego nadawania
znaczeń i uwaga na poszukiwanie zagrożenia); 3) określenie związku podatności na psychozę ze zmianami
epigenetycznej kontroli ekspresji genu FKBP5 i 4) zidentyfikowanie różnicy odpowiedzi kortyzolu na
chwilowy stres u osób z PLEs i tych, którzy nie relacjonują PLEs. Spośród 3000 osób w wieku 18 – 35 lat w
populacji ogólnej, zostanie wyłonionych 100 osób z PLEs i 100 osób bez takich doświadczeń. Następnie,
zostaną pobrane próbki krwi celem przeprowadzenia analizy metylacji (16 wybranych wysp CpG) i ekspresji
genu FKBP5 oraz miRNAs (32 wybrane cząsteczki), które potencjalnie wiążą się z genem FKBP5. Wszyscy
wyłonieni uczestnicy przejdą badanie protokołem ESM (protokół z sześciokrotną, losową oceną stresu, PLEs
i doświadczeń poprzedzających PLEs przez 7 kolejnych dni). Przy każdym powiadomieniu wysłanym na
smartfon, uczestnicy zostaną poproszeni o oddanie próbki śliny do oznaczenia poziomu kortyzolu oraz o
odpowiedź na 32 krótkie pytania w skali Likerta, dotyczące nasilenia stresu, PLEs, negatywnego afektu,
skłonności do nadmiernego nadawania znaczeń i uwagi na poszukiwanie zagrożenia. Po raz pierwszy
przeprowadzone badania pokażą, czy epigenetyczna regulacja genu FKBP5 moderuje związek między stresem
a PLEs, procesami poprzedzającymi ich wystąpienie oraz odpowiedzią kortyzolu.
FILMIK PROMUJĄCY PROJEKT:
https://www.youtube.com/watch?v=lgEnMaZzgL8
