PUM-8/22/PB "Rola apoptozy i stresu oksydacyjnego w patofizjologii inwazji Acanthamoeba spp. do nerek żywiciela o odmiennym statusie immunologicznym"
Logo projektu:
Nr umowy:
DEC-2022/06/X/NZ6/00769
Okres realizacji:
1.10.2022 - 30.09.2023
Wartość projektu:
49 654,00
Kierownik projektu:
dr Karolina Kot
Koordynacja administracyjna:
Aleksandra Rezanowicz
Streszczenie projektu:
Opisany projekt badawczy oraz przyszłe studia mają na celu określenie mechanizmów zachodzących w nerkach żywicieli w przebiegu uogólnionej akantamebozy. Do tej pory stwierdzono, że inwazja Acanthamoeba spp. powoduje wzrost ekspresji receptora Toll-podobnego 2 (TLR2) i wywołuje wydzielanie szeregu cytokin i chemokin. Ponadto stwierdzono zwiększoną ekspresję i aktywność metaloproteinaz macierzy zewnątrzkomórkowej -2 i -9 (MMP–2 i MMP–9) w nerkach żywicieli z uogólnioną akantamebozą [3]. MMPs mogą być aktywowane na poziomie ekspresji genów i aktywacji proenzymów poprzez nadmierną produkcję ROS. Nadmiar ROS upośledza homeostazę komórkową i prowadzi do rozwoju stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek. ROS są produkowane m.in. przez enzymy NOX, z których w nerkach wysoką ekspresję wykazują NOX2 i NOX4. NOX4 pośredniczy w stałym sygnale redoks, który sprzyja wyciszeniu i różnicowaniu komórek oraz pełni rolę ochronną. Jednakże, nadekspresja NOX4 skutkuje wzrostem poziomu H2O2, co może prowadzić do oksydacyjnego uszkodzenia białek i ostatecznie śmiercią komórki [4]. W celu ochrony komórek przed szkodliwym stresem oksydacyjnym, czynnik Nrf2 odgrywa ważną rolę w indukowaniu ekspresji genów kodujących enzymy zaangażowane w produkcję antyoksydantów i redukcję prooksydantów. W komórkach wolnych od stresu oksydacyjnego nowo syntetyzowane białko Nrf2 jest bezpośrednio wychwytywane przez cząsteczkę Keap1 będącą czujnikiem stresu oksydacyjnego. W warunkach stresu oksydacyjnego następuje modyfikacja Keap1, co sprawia, że Nrf2 unika degradacji [5]. W literaturze naukowej opisano wzrost stężenia NOXs i spadek stężenia Nrf2 w różnych chorobach nerek, a także w niektórych chorobach pasożytniczych [4,6]. MMPs są uważane za jedne z najważniejszych białek degradujących składniki macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), przez co wpływają na procesy fizjologiczne i patologiczne. Wykazano, że MMPs mogą indukować apoptozę komórek poprzez ukierunkowanie na białka apoptotyczne, takie jak Bax, Bcl2 i kaspaza 3. W prawidłowej, dojrzałej nerce apoptozę obserwuje się w stosunkowo małym stopniu, jednak może ulec ona znacznemu nasileniu w uszkodzeniu nerek prowadząc do rozwoju wielu chorób tego narządu [7]. W literaturze opisano przypadki modulowania apoptozy w komórkach żywiciela podczas inwazji pasożytów. Wykazano, że Acanthamoeba spp. w zarażeniach pozamózgowych indukują apoptozę. W przebiegu pełzakowego zapalenia rogówki oka wywołanego przez Acanthamoeba spp. dochodzi do sekwencji zdarzeń polegających na produkcji MMPs, które degradują błony oraz indukują cytolizę i apoptozę komórek rogówki [8]. Planowane analizy opisane w projekcie pozwolą na poszerzenie wiedzy z zakresu mechanizmów zachodzących w nerkach żywicieli w przebiegu uogólnionej akantamebozy poprzez zbadanie dwóch możliwych szlaków – procesu apoptozy i stresu oksydacyjnego. Wyniki badań umożliwią określenie kierunku przyszłych analiz związanych z patofizjologią i patomechanizmami inwazji pełzaków Acanthamoeba spp. do nerek.
